經證實，最初開髮用於治療細菌感染的藥物能夠促進新陳代謝並減輕脂肪飲食在小鼠試驗中引起的體重增加。該研究是在FAPESP的支持下在坎皮納斯大學（UNICAMP）進行的，研究結果剛剛發表在該期刊上 科學進步。.
根據大學生物學研究所（IB-UNICAMP）教授兼項目首席研究員馬塞洛·莫里（Marcelo Mori）的說法，這種處理方法使動物的白色脂肪組織（通常以脂肪的形式儲存多餘的能量）通過燃燒卡路里而表現為棕色脂肪組織產生熱量（生熱）。僅當動物受冷時才能觀察到這種效應，通常稱為褐變。
森對AgênciaFAPESP表示：“這項研究的目的是證明一個原理，以表明通過藥理作用於感興趣的代謝途徑，有可能增加能量消耗並減少肥胖的有害後果。” “我們不建議使用這種特殊藥物來對抗體重增加。我們的結果指出了尋找更有效和安全地作用於同一途徑的化合物的方法。”
實驗中使用的物質是依諾沙星，這是一種廣譜抗生素，自幾年前出現了更有效的同類藥物（氟喹諾酮類）以來，並未在臨床實踐中使用過。據Mori稱，它是基於研究表明它可以調節脂肪組織中微小RNA的產生而選擇的。 MicroRNA（或miRNA）是短的非編碼RNA，可調節基因表達。
“先前在動物模型和人類中進行的研究表明，能夠延長壽命和改善代謝健康的干預措施（例如體育鍛煉和熱量限制）通過增加脂肪組織加工mirRNA的能力來促進這種益處。換句話說，這些做法調節了負責任的途徑miRNA的生物發生。” Mori說。 “我們證明，通過用藥物刺激相同的途徑，有可能在生物體內改善代謝。另一方面，我們證明抑制miRNA的生物發生會觸發加速衰老的過程。”
實驗室實驗
本文報導的一些實驗涉及人和小鼠前脂肪細胞的培養，這些細胞成熟後會儲存脂肪，並成為白色脂肪組織的一部分。在實驗室中，細胞分化大約需要八天，並且可以通過化學物質和激素的混合物來誘導。
在其中一項方案中，研究人員將依諾沙星添加到分化混合物中，並在該過程結束時將成熟的脂肪細胞與未暴露於依諾沙星的對照培養物進行了比較。分析表明，在白色脂肪細胞中，該藥物觸發了PPARGC1A和UCP1的表達，這些基因在正常情況下在棕色脂肪組織細胞中具有顯著活性。這兩個基因編碼的蛋白質被認為是生熱的分子標記。結論是依諾沙星通過重新編程白色脂肪細胞以熱量形式耗散能量而不是將其存儲為脂肪來誘導褐變。
“ UCP1蛋白作用於線粒體[產生能量的細胞器通過解開用於合成ATP的電子傳輸鏈[三磷酸腺苷，作為細胞燃料的分子>]來實現]。森說：“這使細胞以能量的形式散發能量。為了更好地了解這一過程，我們可以將其與大壩發電相比。如果在大壩上打了孔，就可以驅散應該用來驅動渦輪的高差，而不會產生所需的能量。”
在體外測試的第二個方案中，將分化的脂肪細胞暴露於依諾沙星24小時，然後進行分析。研究人員發現，這些細胞表達相同的生熱標記，表明現在形成的白色脂肪細胞也已經褐變。
功能測試表明，兩種抗生素治療方案均會使白色脂肪細胞“呼吸”更深，即，即使在相同條件下，其消耗的氧氣也比未處理的細胞多。
被冷激活
據森說，用小鼠進行的實驗複製了在體外觀察到的產熱效應。在這種情況下，依諾沙星通過腹膜內註射給藥。口服抗生素可能對腸道菌群有害，並干擾結果。
測試了幾種不同的協議。在一個方案中，研究人員在開始用依諾沙星治療之前，給一組囓齒動物餵了高脂飲食一個月。從星期一到星期五每天一次給小鼠餵藥，持續10週，並且在整個期間保持脂肪飲食。最後，對照動物（給予安慰劑）平均增加體重13克（g），而用抗生素治療的動物則增加了8 g。
森說：“開始服用這種藥物後，兩組的體重增加曲線開始出現分歧。” “對照組的體重財神娛樂城t收益持續強勁增長，w線上娛樂城評價而治療組的曲線變得不那麼陡峭。最後，我們發現該治療還提高了胰島素敏感性和葡萄糖耐量。”
對脂肪組織的分析表明，在白色和棕色脂肪細胞中，生熱標記基因PPARGC1A和UCP1的表達增加。
但是，只有當小鼠暴露於輕度冷應激（約24°C）或嚴重的冷應激（6oC範圍內）時，才能觀察到對代謝的有益作用。當維持熱中性（大約30oC，這些小鼠的理想溫度）時，未發現依諾沙星能夠激活生熱作用，表明該藥物增強了感冒作用。
找出來 leo娛樂城效果是否較悶金大發娛樂城研究人員發現，暴露於輕度冷應激的小鼠中，取決於藥物對腸道細菌的作用（已知會影響體重增加），研究人員使用在受控實驗室條件下飼養的完全不含微生物的無菌小鼠重複了該實驗。在該實驗中，依諾沙星還促進生熱作用。
森說：“這種藥物不能在熱中性中起作用，這降低了其作為肥胖症的唯一療法的潛力，但它可以幫助我們了解該過程涉及的機製或用作佐劑。” “無論如何，我們希望找到一個具有更強生熱作用和完美娛樂城消除抗生素的副作用。”
為此目的銷售的物質已經存在，但據森（Mori）說，有些物質過度刺激了腎上腺素系統，從而調節了對威脅的戰鬥或逃跑反應，並可能導致心律不齊甚至心髒病發作。其他的則更加危險，化學方式使內部線粒體膜解偶聯並增加細胞能量消耗。
森說：“當前干預措施的問題在於它們具有全身作用，作用於各種細胞類型，甚至包括神經元和心肌細胞（心肌細胞）。” “它們會導致細胞死亡並影響生物體內的重要過程。”
動作機制
在研究的最後階段，研究人員對在治療小鼠和對照小鼠的脂肪組織中表達的所有mirRNA進行了測序。初步分析表明，這種處理改變了幾十個mirRNA的表達。
“我們將結果與來自公共倉庫的數據進行了列表對照，以尋找受依諾沙星和其他誘導褐變的干預措施調控的miRNA。我們最終得出了miR-34a-5p，其始終受到藥物和熱量限制以及冷壓力，”森說。
他補充說，依諾沙星可能會干擾miR-34a-5p的加工和穩定性。因為它抑制包括促進能量消耗的FGF21在內的激素發出的信號，所以miR-34a-5p的減少會加劇產熱刺激。
阿斯利康（AstraZeneca）的研究人員與森（Mori）的小組合作進行了這項調查。根據調查結果，UNICAMP和製藥公司正在測試具有與依諾沙星相似結構但無抗菌作用的分子。體外實驗取得了令人鼓舞的結果，指出了具有比原始分子更強的生熱作用且沒有殺微生物作用的化合物。
參考：Rocha AL，Lima TI de，Souza GP de等。依諾沙星可通過調節脂肪組織miRNA表達來誘導氧化代謝並減輕肥胖。 科學進步。 2020; 6（49）：eabc6250。 doi：10.1126 / sciadv.abc6250
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