阿爾茨海默氏病的標誌之一是澱粉樣蛋白斑塊（一種稱為澱粉樣蛋白β的蛋白質的粘性團塊）的形成，它聚集在大腦的神經元之間。但是，越來越多的注意力已經從這些不溶性斑塊轉變為可吸收到神經元中並且具有高度神經毒性的澱粉樣β的可溶形式。
加利福尼亞大學聖克魯斯分校的研究人員進行的一項新研究指出了澱粉樣β蛋白的一個片段，該片段被參與該有毒肽的神經元吸收的受體識別。研究人員使用一種新穎的方法來研究澱粉樣蛋白β細胞攝取的機制。他們的發現發表於11月2日， 美國國家科學院院刊，建議針對此過程可能是阿爾茨海默氏症藥物開發的一種有前途的方法。
化學作者助理Jevgenij Raskatov說：“澱粉樣蛋白β在細胞內部有多種不同的毒性方法，如果我們能阻止神經元吸收澱粉樣蛋白會不好嗎？這是我們可以靶向的途徑。”加州大學聖克魯斯分校的生物化學專業。
在這項新研究中，拉斯卡托夫（Raskatov）與通訊作者，加州大學聖路易斯分校（UCSC）傑出化學與生物化學教授格倫·米爾豪瑟（Glenn Millhauser）合作研究了澱粉樣蛋白β與細胞病毒蛋白的相互作用。 Millhauser的實驗室研究了ion病毒蛋白的結構和功能，,病毒蛋白是一種在各種細胞表面（包括大腦神經元）表面上發現的膜蛋白。
其他研究人員先前的研究表明，正常的細胞病毒蛋白（不是引起病毒疾病的異常變異體）與澱粉樣β團塊結合，並參與攝取和神經毒性。由研究生亞歷杭德羅·弗利（Alejandro Foley）和博士後研究員格雷厄姆·羅斯曼（Graham Roseman）領導的UCSC研究人員試圖測試the病毒蛋白是否還充當受體以吸收可溶性形式的澱粉樣蛋白β，並鑑定與該受體結合的澱粉樣蛋白β中的位點。
研究人員採用了拉斯卡托夫實驗室先前的工作方法，使用β-澱粉樣蛋白的鏡像版本顯示細胞攝取主要由細胞表面的受體介導。在早期的工作中，耀發娛樂城rs將天然澱粉樣蛋白β的攝取與合成版本進行了比較，在合成版本中，蛋白質氨基酸中的原子排列是自然排列的鏡像。這種重排巧妙地改變了蛋白質的結構，從而乾擾了蛋白質與受體的結合，娛樂城註冊送 因此，發現鏡像版本的細胞攝取大大減少的發現指向受體介導的攝取。
澱粉樣蛋白β的長度可以不同，但毒性最大的變體是42個氨基酸長。隔離站點捲入通博娛樂城通過受體結合，研究人員創建了一個澱粉狀蛋白β肽段的文庫，該肽段僅由1至16或1至30個氨基酸組成。對於每個片段，他們都製作了一個帶有天然氨基酸的版本（“ L立體異構體”和一個帶有鏡像氨基酸的氨基酸（“ D立體異構體”）。
測試文庫中所有肽的細胞攝取後，他們發現氨基酸1-30顯示與全長澱粉樣蛋白β相同的立體選擇性，L形式的攝取比D形式大得多。另外，該區段是完全可溶的並且不形成聚集體，因為它缺少參與澱粉狀蛋白β聚集成團和原纖維的長疏水域。
“通過縮短澱粉樣蛋白的β，我們能夠使細胞攝取與聚集脫鉤，從而為研究攝取提供了一個很好的模型，”拉斯卡托夫說。
通過評估有和沒有without病毒蛋白的細胞中澱粉樣蛋白的攝取，研究人員首次證明了ion病毒蛋白在可溶性澱粉樣蛋白的細胞攝取中的作用，與其對澱粉樣蛋白L的L立體異構體的選擇性一致。
非聚集的澱粉樣蛋白β1-30片段顯示相同的病毒依賴的攝取和立體選擇性。研究人員還使用核磁共振光譜來收集有關t的詳細信息。財神娛樂城相互作用涉及澱粉樣蛋白β與細胞蛋白的結合。
他們的發現表明澱粉樣蛋白β在細胞表面的結合，導致其內在化，很大程度上是由於氨基酸序列1-30，而不是聚集狀態。當澱粉樣β分子開始聚集時，它們會形成“寡聚體”，該寡聚體由少量粘在一起的分子組成，這些分子仍然可溶並且可以被神經元吸收。這些可溶性低聚物越來越多地被認為是澱粉樣蛋白b的形式娛樂城賺錢引發導致阿爾茨海默氏病的病理過程的eta，但是有許多不同的聚集形式。
拉斯卡托夫說：“聚集體的水平不同，寡聚體的大小和類型也不同，一個大問題是哪種形式被內在化並引起神經毒性。” “我們的發現表明，暴露該氨基酸序列的任何形式都會與ion病毒蛋白結合。”
根據Millhauser所說，“導致阿爾茨海默氏病的初始步驟可能是the病毒蛋白介導的可溶性澱粉樣β轉運到神經元，然後在神經團中結塊，形成有毒的聚集體，最終導致與疾病相關的特徵性斑塊。”
儘管the病毒蛋白似乎是大多數澱粉樣蛋白β攝取的原因，但研究表明其他受體可能提供其他途徑。儘管如此，靶向澱粉樣蛋白β1-30片段或其結合位點的藥物可能具有治療阿爾茨海默氏病的治療潛力。
Millhauser說：“我們的發現為了解老年癡呆症開闢了新途徑，並提出了有希望的治療方法。”
參考：
Foley AR，Roseman GP，Chan K等。不依賴聚集的PrPC介導的Aβ細胞內在化的證據。 PNAS在線發佈於2020年10月30日。doi：10.1073 / pnas.2009238117
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