牛皮癬是一種慢性皮膚病，會導致發癢，發紅，鱗片狀斑點，困擾著全球超過800萬美國人和1.25億人。諸如類固醇的小分子藥物可以穿透皮膚來治療該病，但是它們會引起皮膚刺激和變薄，並且其功效會隨著時間而下降。已經開發出針對與牛皮癬相關的特定炎症相關分子的抗體，但由於無法傳遞 通過 在皮膚上，使用針頭和注射器注射它們，這限制了它們的接受度，並可能產生負面的全身性副作用。
哈佛大學懷斯生物啟發工程研究所和約翰·保爾森工程與應用科學學院（SEAS）的一組研究人員通過使用離子液體（IL）組合成功地克服了這些局限性九州娛樂城在牛皮癬的小鼠模型中，直接對皮膚進行基於小干擾RNA（siRNA）的治療，可顯著降低炎症性細胞因子的水平和牛皮癬的症狀威力彩開獎號碼，而不會產生系統性副作用。該研究今天發表在 科學進步。.
第一作者Abhirup Mandal博士說：“與其他已證明可以將核酸輸送到皮膚的技術相比，我們的IL平台在可調性，出色的安全性和經濟的放大方面提供了獨特的機會，”曾任Wyss研究所和SEAS的博士後研究員，現在是CAGE Bio的高級研究科學家。 “我們認為，大分子的有效局部給藥將徹底改變諸如牛皮癬之類的使皮膚衰弱的疾病的治療選擇。”
運行模擬以預測實際成功
合成siRNA是非編碼雙鏈RNA分子，通常用於生物學研究中，通過破壞基因的RNA轉錄本來“沉默”目標基因。這種能力也使它們成為治療疾病和病症的極具吸引力的候選人，而無需修飾患者細胞中的DNA。但是，由於RNA較大，親水分子，因此難以在細胞中使用，因為它們很難穿越細胞的疏水膜。
Wyss研究所和SEAS的團隊使用最近發現的一類稱為離子液體（ILs）的材料解決了這一難題，離子液體本質上是在室溫下呈液態的鹽。基於早期研究IL與脂質相互作用的研究，研究人員預感IL可以穩定siRNA並提高其在脂質細胞膜上的滲透，從而實現局部基因沉默。
該團隊首先創建了一個包含不同IL的庫，然後測試了它們的組合，以查看具有所要尋找的物理和化學性質的IL。他們選擇了CAGE（膽鹼和香葉酸）和CAPA（膽鹼和苯丙酸）這兩種混合物，以幫助相關的siRNA分子保持其結構完整性，並提高了siRNA滲透到豬皮中的能力。 體外當他們將CAGE + CAPA混合物作為粘稠的局部液體塗在活著的老鼠的皮膚上時，他們沒有發炎或發炎，表明它是無毒的。
由於IL是一種相當新的材料，因此預測其與將要運送的貨物之間的相互作用具有挑戰性。研究人員與合著者查爾斯·賴利（Charles Reilly）博士進行了合作，後者是Wyss研究所生物啟發性治療和診斷平台的資深研究員，進行分子動力學模擬以建模和了解CAGE + CAPA解決方案如何與siRNA相互作用和細胞膜在分子水平上。這些模擬的觀察結果表明，這種IL-siRNA複合物具有優異的穩定性，這是由於其組成離子與RNA鹼基對之間的強烈化學相互作用。該模型還暗示，它可以導致細胞膜更高的滲透率，因為IL中的離子能夠緊密堆積在一起，形成聚集體，從而增強了複合物破壞膜並允許siRNA進入的能力。
打破障礙
武裝機智娛樂城推薦作為一種有效的運載工具，研究團隊隨後將其與一種特定的siRNA偶聯，該siRNA旨在沉默一個名為NFKBIZ的基因，該基因與銀屑病中涉及的多種炎症分子的上調有關。他們將CAGE + CAPA混合物與siRNA一起應用於牛皮癬樣病狀小鼠的皮膚四天，然後將這些小鼠與接受了CAGE + CAPA和對照siRNA的其他小鼠（僅CAGE + CAPA或不給予）進行比較治療。
與其他實驗組相比，接受NFKBIZ siRNA處理的小鼠減少了表皮增厚，皮膚變色和角蛋白過度生長，並且發紅和鱗屑少。他們還顯示皮膚細胞中NFKBIZ和其他牛皮癬相關基因產物的表達顯著降低，這首次證明IL-siRNA複合物可通過沉默靶基因而在分子和宏觀水平上誘導治療作用。 體內 遵循局部管理。
“局部乳膏已經被用來 大發網可以治療數百年的皮膚狀況，但是皮膚是對抗大多數物質的非常有效的屏障，這限制了它們的有效性。 Wyss研究所核心教授Samir Mitragotri博士說：“能夠彌合這一障礙，將核酸治療劑直接遞送到皮膚細胞是一項巨大的成就。”以及SEAS的Hiller生物工程教授和HansjörgWyss生物啟發工程教授。
這種基於IL的交付平台可以輕鬆擴展94大發網調整併調整為與包括DNA和抗體在內的各種治療性分子的界面。它還可以通過透皮給藥來治療包括濕疹在內的其他皮膚病皮膚病，並通過靶向介導多種疾病途徑的基因來提高治療的長期療效。
這種針對藥物輸送問題的創新解決方案為實現早就應該推出的新型有效治療方法具有廣闊的前景。 –今彩539開獎號碼預測唐納德·英伯
基於這項研究令人鼓舞的結果，Mitragotri的實驗室正在與各個機構的研究人員展開新的合作，重點是了解與皮膚自身免疫和炎症性疾病相關的局部和全身性機制。
“生物學家多年來在研究中使用的許多創新具有巨大的臨床潛力，但由於諸如皮膚構成的屏障等基本限制因素，大多數都未能實妞妞鐵支現。 Wyss研究所的創始理事和論文的共同作者，醫學博士Donald Ingber表示，懷斯研究所的創始主任和合著者表示，這種創新的解決方案可以解決早已逾期的新型有效治療方法。還有 猶大 Folkman血管生物學教授 在哈佛醫學院和波士頓兒童醫院就讀，並在SEAS擔任生物工程學教授。
該論文的其他作者包括來自Wyss研究所和SEAS的Ninad Kumbhojkar和Anvay Ukidve，以及前是Wyss研究所和SEAS的現任劍橋大學的Vimisha Dharamdasani。
這項研究得到了Leo基金會和哈佛大學Wyss生物啟發工程研究所的支持。
參考：Mandal等。 （2020）。使用局部離子液體製劑，用NFKBIZ siRNA治療牛皮癬。 科學進步。 DOI：＆n娛樂城體驗金bsp; 10.1126 / sciadv.abb6049
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